北京市脐带血造血干细胞库

【编者按】21世纪是干细胞的世纪，干细胞的研究与推广越来越广泛，技术越来越发达，救治了许多病人，应用高质量、合理、合法、可靠的干细胞，是临床医生追求的目标。北京京都儿童医院血液肿瘤中心孙媛教授为大家讲解了《脐带血的临床应用及科研新进展》的相关问题，孙教授讲到：患儿的身心健康是医生最大的安慰，每一份脐带血都来源于产科医生与护士的帮助，来源于脐带血库好的脐带血质量的保证，才能使我们救助更多可爱的孩子。中国脐带血相关的研究与国外还存在一定的差距，未来需要我们医务工作者共同努力，开发更多的资源应用于临床。中国妇产科在线根据讲课内容进行了整理，供大家学习参考.
根据干细胞的分化潜能，干细胞分为：1、全能干细胞（totipoteat stem cell，TSC）：具有形成完整个体的分化潜能，如胚胎干细胞，受精卵就是最高层次的胚胎干细胞。2、多能干细胞（pluripotent stem
cell）：具有分化成多种细胞组织的潜能，如造血干细胞、神经细胞，为一种或几种组织的起源细胞，能分化出多种类型细胞，但不可能分化出足以构成完整个体的所有细胞。3、单能干细胞（unipotent stem cell）：只能分化成一种或两种密切相关的细胞。在中国，造血干细胞是目前干细胞家族唯一准许用于临床治疗的干细胞。
从造血干细胞的发育分化来看，造血干细胞可以分化成祖细胞—髓系的祖细胞和淋巴系的祖细胞—重建血液及免疫系统，包括我们熟悉的白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞各个亚群、巨噬细胞、红细胞和血小板等。在此期间，无论是任何一种环节或者任何一种细胞成分出现了问题，都可以通过造血干细胞移植来纠正、恢复和治愈。
造血干细胞移植技术成熟治疗的疾病非常广泛：1、恶性病：白血病、淋巴瘤、实体瘤、MDS；2、良性病：再生障碍性贫血、遗传性骨髓衰竭性疾病、地中海贫血、先天性免疫缺陷病、遗传代谢病、石骨病、自身免疫疾病等。通过造血干细胞移植，这些良性疾病可以达到80%以上的存活率，许多良性疾病或是先天性免疫缺陷通过造血干细胞移植存活率达到95%以上，就是说先天性疾病通过造血干细胞移植是可以治愈的。在全球，脐带血已经应用于80余种疾病的治疗。在中国，卫计委颁布的《造血干细胞移植技术管理规范（2017年版）》规定，其可治疗血液系统、恶性肿瘤、部分遗传病、先天性疾病及代谢性疾病等。
造血干细胞来源主要有三种，骨髓移植、外周血干细胞移植、脐带血移植；供血者HLA配型包括同基因移植、异基因移植、自体移植；根据预处理强度分为清髓移植，非清髓移植，减低强度的移植。《造血干细胞移植技术管理规范（2017年版）》中要求：非血缘造血干细胞应当由中华骨髓库提供，供移植用脐带血造血干细胞应当由国家卫生计生委批准设置的脐带血造血干细胞库提供（目前只有7家）。
脐带血干细胞的优势是：1、易于获取；2、供者没有任何痛苦；3、对配型要求低，更容易找到；4、移植物抗宿主病发生率低；5、脐带血中除了丰富的造血干细胞外，还有一些免疫细胞成分，如T细胞、自然杀伤细胞等；6、自体脐带血移植还具有无GVHD、无植入失败、不受细胞数的限制、无肿瘤细胞污染的特点。
脐带血的临床治疗及研究现状概括：脐带血的临床治疗包括移植治疗和辅助治疗。移植治疗包括：1、自体治疗，100%相合无排斥；2、亲缘间治疗，同胞之间25%全相合，父母100%半相合；3、异体使用：配型要求低，容易找到。辅助治疗是骨髓/外周血加脐带血。脐带血的临床科研包括在移植领域的持续研究；再生医疗领域，尤其脑瘫的研究，取得突出进展；脐带血红细胞输注对新生儿手术输血、提高早产儿免疫力都能起到很好的效果；IPS，精准治疗等。
全球脐带血临床研究概况：全球脐带血移植超过45，000例，美国、日本脐血移植快速增长，年移植量均超过千例，日本截至2017年5月底，脐血移植累计进行了14,751例，在美国已有29个州立法要求或建议医务人员将脐带血的价值告知孕妇及家庭。
中国脐带血临床治疗情况：近年来，中国脐带血应用逐年增加，目前应用已经超过8,000份。在应用治疗的疾病中血液病和免疫系统疾病较多，其他疾病领域的应用不断扩大，可以应用于儿童，也可以应用于大体重成人。以北京市脐血库为例，截止2018年1月31日，累计出库脐血1103份，治疗1048例患者，已提供脐带血应用于37中疾病的治疗，每月均向全国各个血液科出库脐血用于治疗。
病例：
全球第一例脐带血治疗案例为范可尼贫血。患儿5岁，1988年10月6日在法国圣路易斯医院采取同胞脐血移植，6/6UCB(妹妹），移植结果为稳定植入无慢性GVHD，患者健康存活>28年。
国内第一例自体脐带血移植是在北京儿童医院，1岁患儿源源，临床诊断为神经母细胞瘤，2009年4月进行自体脐带血移植，疾病达到了完全缓解，目前健康存活（末次随访时间为2017年6月）。
我们医院也是在2009年12月份开始用自体的脐带血治疗重型的再障。从这个病例之后我们对自体脐带血有了一个非常非常高的认识。所以从那个时候起我身边有朋友或者是同事新生孩子的时候我都建议保留一份脐带血，对孩子以后是一个备份，如果以后出现问题对孩子多多少少是个帮助。我院脐血治疗重型再障一例，再障病史4个月，病情很重，合并了非常严重的脑出血，转来我院已经持续高热1月余，中性粒细胞持续为0，抗生素无效，全身感染无法控制。大多数医院宣布无救，家里人的唯一要求是回输自身的脐带血，让家里人不留遗憾。自体脐带血移植（1月30日入仓，2月8日回输），预处理及抑制：Flu/Cy+ATC，第一天回输间质干细胞2×107（仅作辅助），2小时候输注自体脐带血，TNC1.62×107/kg，CD34+ 0.57×107/kg。移植后16天白细胞植活，从这之后这个孩子体温就正常了，感染是明显的回复了，25天血小板植活，白细胞植活后体温持续正常，肛周、牙周、上臀部、泌尿系统感染等逐渐完全控制。患儿移植后未再持续任何治疗，完全恢复正常，目前患病后第7年，正常上学生活。本院脐血治疗病例二：3岁男孩，病史1年余，诊断神经母细胞瘤IV期，外院手术后化疗，1年余病情复发。2015年3月腹膜后占位——神经母细胞瘤，术前3个疗程化疗，术后9个疗程化疗，2016年3月入住我院。预处理方案：卡铂/VP-16/MEL，第一天回输自体脐带血，TNC4.27×107/kg，CD34+9.8×107/kg。预处理及植活顺利，15天白细胞植活，22天血小板植活，28天顺利出仓，40天出院，院外随诊1年半，生存质量很好。到目前为止，我院共应用6份自体脐带血治疗再障和神经母细胞瘤。我们医院不止应用了6份，到目前为止已经应用了将近50例应用于再障以及白血病。这一结果在2017年亚太骨髓移植大会上作了大会发言，参会专家对这一结果及脐带血的应用非常认可。
在这个会上我们得到了几个结论，自体脐带血移植在治疗儿童重度再生障碍性贫血的特点：1、无排斥、无移植失败、没有细胞数量的要求；2、可以改善生活质量；3、没有移植物抗宿主病以及极少的不良反应；4、移植后应持续服用环孢霉素；5、是后天获得性重度再生障碍性贫血的首选治疗方法。
自体脐血移植是治疗获得性再生障碍性贫血及其他血液病、儿童恶性肿瘤有效的手段，由于不存在排斥和GVHD的风险，移植安全性更高，由于预处理强度的降低，明显降低移植相关死亡率以及预处理对患儿身心的不利影响，更经济，节省费用。细胞数不是植活障碍，自体脐带血可以作为后天获得性血液病及某些儿童肿瘤造血干细胞移植的首选移植物。
在2007年1月份，曾有一位外院再障患儿家长咨询我，想做移植，是使用骨髓库全相合供者的骨髓还是自体脐血移植，我明确告诉他应该选择自体脐带血移植，但非常遗憾，当地的医生没有选择自体脐带血移植。移植后2月余患儿出现严重的抗宿主病GVHD，无法再行自体脐血移植。到目前为止这个孩子还是和病魔做着斗争，也是花了很多的钱孩子也遭了很多的罪。还有一位患儿先天性的范可尼贫血，其妹妹留了脐带血，为其姐姐进行脐血移植，效果非常好。还有一个孩子值得再说一下，这个孩子是先天性的再障，当时生的时候妈妈就意识到这个孩子以后肯定是要做移植的，准备生老二救老大，所以在怀孕的时候就特别兴奋说我一定要把这份脐带血留下来给这个老大用，但是非常遗憾的是这位妈妈有一些早产，本来是想在北京生的，结果就在黑龙江生的，在当地生这份脐带血是肯定留不下了，因为当地没有脐带血库，但是她留了一份胎盘，然后她过来咨询我说想用这份胎盘干细胞给孩子做移植可不可以，我说不可以，为什么不可以，因为现在国家没有法律允许在临床上使用胎盘，也没有资质的认证，并且我没有临床应用的经验，所以说这份胎盘干细胞我是不敢用的。没办法这个孩子一定是要做移植，正好弟弟跟哥哥配成全相合了，我就说那就采干细胞吧，给这个弟弟做了冻原并且做了体外股静脉置管然后做了干细胞采集，到现在也是非常好的，但是这个小弟弟也是经历了一段时间比较难过的过程，但现在结局是好的。但是真的是这样一个情况，她没有留成脐带血还是非常遗憾的。
全球脐带血研究除了脐血干细胞移植之外呢，每年还有许多新的进展，在全世界的学术会议上有许多成熟的报道，尤其在再生医学方面，有尤其突出的进展，包括神经系统的病变，如脊髓损伤、脑瘫、听力丧失、还有一些I型糖尿病胰岛细胞功能恢复、自身免疫病的免疫调节等。另外，基因治疗方面也可以选择脐带血。脐带血的应用范围越来越广泛，但这些应用在国内还处于研究阶段，相信在不久的将来就会成熟应用于临床。
在美国，自体脐带血应用于脑瘫、自闭症、听力损伤等方面的研究取得了突破。美国FDA于2017年批准杜克大学一项<18岁患者使用兄弟姐妹脐血参加治疗脑瘫、自闭症等的临床研究（NCT03327467）以满足家庭治疗需要，并报道了一例非常成功的案例：2.5岁患儿，由缺血缺氧性脑损伤导致的脑瘫，在德国波鸿大学妇产科治疗，采用自体脐带血移植。2月后随访，运动控制能力得到改善，痉挛性麻痹大大减轻，视力恢复，脑电图也恢复。40个月时，可独立进食、步行、爬行，并有显著改善的表达能力。现在生活是非常好的。
患儿的身心健康是医生最大的安慰，每一份脐带血都来源于产科医生与护士的帮助，来源于脐带血库好的脐带血质量的保证，才能使我们救助更多可爱的孩子。中国脐带血相关的研究与国外还存在一定的差距，未来需要我们医务工作者共同努力，开发更多的资源应用于临床。